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這張3D“照片”,科學界等了六十五年

鈉通道,冷凍電鏡結構,

原標題:這張3D“照片”,科學界等了六十五年  清華大學首次解析高分辨鈉通道結構

“鈉離子通道”三維電鏡結構圖

1952年,英國科學家霍奇金和赫胥黎發現了“鈉離子通道”(以下簡稱“鈉通道”)。然而,兩位科學家不曾想到,直到今天才弄明白鈉通道的原子結構。

65年后,清華大學醫學院顏寧研究組,用名為冷凍電鏡的“照相機”,為鈉通道拍下第一張“3D照片”。2月10日,照片登上《科學》雜志。該團隊在線發表論文《真核生物電壓門控鈉離子通道的近原子分辨率三維結構》,首次報道了真核生物電壓門控鈉離子通道的3.8?分辨率的冷凍電鏡結構。

“實際上,鈉通道位于細胞膜,就像車庫入口的電動門。這扇門只允許一種車‘鈉離子’進入。電壓就是門禁開關,電壓一變,控制信號變了,于是門打開或者關上。”論文第一作者、清華大學生命學院在讀博士申懷宗向記者解釋,這次拍的照片,是“關門”狀態的鈉通道。

這道電動門,傳送什么呢?

“鈉通道的作用好比烽火。”申懷宗說,人的感覺和行動都受大腦“司令部”控制,大腦發出“指令”,經由神經網絡進行傳輸。信號傳遞,就像古代作戰用烽火傳達軍情。“接到指令,鈉通道便會點火,一站接一站,將信息傳遞下去。”

鈉通道的異常,會導致一系列與神經、肌肉和心血管相關的疾病。“比如,癲癇就是大腦明明沒發指令,鈉通道卻‘點火’,讓肢體做出動作。”申懷宗介紹,還有些無法感知的痛覺,患者有了病狀,鈉通道卻沒做反應,讓人無法察覺身體的異常。

因此,鈉通道成為學界熱點,也是國際制藥公司的研究靶點。

傳遞“烽火”,如果說鈉通道是“點火”,那么鉀通道就是“滅火”,負責取消信號。而早在1998年,美國洛克菲勒大學羅德里克·麥金農教授就獲得首個晶體結構的鉀離子通道,并以此榮獲2003年諾貝爾化學獎。

可輪到鈉通道,卻遲遲未有進展。

獲取蛋白和解析結構,在申懷宗看來,是兩道高高“路障”。他向記者解釋,首先獲取蛋白樣品難。真核生物鈉離子通道蛋白全長包含約2000個氨基酸,很難對其像電壓門控鉀離子通道那樣進行大量的體外重組表達;內源鈉通道通常含量極低,很難像電壓門控鈣離子通道那樣從生物組織直接純化出足夠的用于結構解析的高質量蛋白樣品。

其次,鈉通道是由一條肽鏈折疊而成,具有假四次對稱特征。與同源四聚體的鉀通道相比,鈉通道很難結晶或者利用冷凍電鏡技術獲取結構;它們又不像鈣通道那樣與輔助亞基形成較大分子量的穩定復合體,從而增大了利用電鏡技術解析結構的難度。

最后,真核鈉通道包含有比較多的柔性區域,還存在著多種多樣的翻譯后修飾,這都對其結構解析構成很大挑戰。

解出這道難題的,是一支80、90后團隊,平均年齡不足30歲。年輕面孔背后,沉淀著10年的積累。2007年,顏寧教授帶隊建立實驗室,那時起即開始了對鈉離子的攻堅。2012年,團隊首次獲得進展,在《自然》報道了來自一種海洋細菌的鈉離子通道NavRh處于失活狀態的晶體結構。此后,顏寧課題組又在國際上首次報道了真核生物電壓門控鈣離子通道Cav1.1的高分辨率結構。

十年鑄劍,終等來這張期待已久的照片。(圖片由申懷宗提供)

(科技日報北京2月12日電)

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責任編輯: 閆月

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